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La acumulaci贸n masiva de una prote铆na en el cerebro humano es uno de los posibles factores involucrados en la enfermedad de Alzheimer. Investigadores argentinos hallaron evidencias que sugieren un novedoso mecanismo molecular a trav茅s del cual esa prote铆na bloquear铆a la acci贸n de la enzima encargada de 鈥渄igerirla鈥. Por Laura Garc铆a Oviedo para Agencia CyTA-Instituto Leloir.
Durante tres a帽os, los investigadores realizaron diversos experimentos para estudiar el fen贸meno.
El olvido progresivo de palabras, de personas y hasta de las propias vivencias es uno de los s铆ntomas de la enfermedad de Alzheimer, que afecta a millones de personas en el mundo. Las causas de ese mal neurodegenerativo, descripto por primera vez por los investigadores Emil Krapelin y Alois Alzheimer en 1906, todav铆a es un gran enigma. En la actualidad, una de las principales sospechosas de intervenir en esa enfermedad es una prote铆na llamada 鈥渂eta amiloide鈥.
Esa peque帽a prote铆na 鈥 o p茅ptido鈥 se acumula de modo masivo en el cerebro de las personas con Alzheimer. No se conocen las causas de ese fen贸meno. Para saber m谩s sobre su rol en la enfermedad, cient铆ficos argentinos estudiaron c贸mo ese p茅ptido interact煤a con la enzima denominada IDE (por las siglas de 鈥渆nzima que degrada insulina鈥, en ingl茅s).
鈥淗allamos que la enzima IDE, que en condiciones normales remueve o degrada diferentes prote铆nas como el p茅ptido beta amiloide, podr铆a ser bloqueado por 茅l鈥, dijo a la Agencia CyTA el doctor Eduardo Casta帽o, investigador de la Fundaci贸n Instituto Leloir, quien lidera, junto a la doctora Laura Morelli, el equipo cient铆fico que realiz贸 el trabajo. Fue publicado en la edici贸n on-line de 鈥淭he Journal of Biological Chemistry鈥 en mayo pasado.
Experimentos m煤ltiples
La enzima IDE tiene como tarea 鈥渃ortar鈥 diversas prote铆nas, para as铆 degradarlas y luego liberarlas. Seg煤n las observaciones de los investigadores, en determinados casos, la enzima no logra trabajar de manera correcta. En vez de cumplir su tarea, queda unida a la prote铆na beta amiloide en regiones espec铆ficas, en una relaci贸n 鈥渦no a uno鈥. Es decir, una enzima con un p茅ptido en una uni贸n de reconocimiento mutuo que permanece con el paso del tiempo.
鈥淓n otras palabras, IDE es una proteasa, una enzima que digiere prote铆nas, las 鈥榗orta鈥, y despu茅s se saca de encima los pedazos. Pero por alguna raz贸n que desconocemos, puede fallar y contribuir a la acumulaci贸n del p茅ptido beta amiloide en el cerebro en las personas con Alzheimer鈥, ilustr贸 el doctor Casta帽o, director del Laboratorio de Amiloidosis y Neurodegeneraci贸n, investigador del Conicet y docente de la UBA.
Los investigadores hallaron que parte de ese ciclo de interacci贸n entre enzima y p茅ptido ocurre, pero otra parte del ciclo no se produce. 鈥淧ara dar un ejemplo ilustrativo, de una poblaci贸n de 100 mol茅culas de enzimas, 70 u 80 de ellas que cumplen con el ciclo normal, mientras que hay un grupo de mol茅culas que no lo termina o m谩s a煤n, ni siquiera comienza el proceso de corte. Quedan 鈥榩egadas鈥 o 鈥榯rabadas鈥 con los p茅ptidos, y el ciclo se interrumpe鈥, dice Casta帽o.
Durante tres a帽os, los investigadores realizaron diversos experimentos para estudiar el fen贸meno. Primero, demostraron que ese ciclo 鈥渄isfuncional鈥 suced铆a en la interacci贸n entre la enzima IDE pura y el p茅ptido beta amiloide en un tubo de ensayo. Adem谩s, hallaron rastros de ese fen贸meno en muestras de cerebros humanos con Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer ocurre de forma espor谩dica en la mayor铆a de los casos en las personas mayores de 70 a帽os. No obstante, menos del cinco por ciento de los casos son hereditarios y afectan a personas que promedian los 40 a帽os.
Los cient铆ficos estudian las variantes hereditarias de esa enfermedad, por ejemplo, en ratones que portan un gen humano mutado o anormal que desencadena la acumulaci贸n masiva de la prote铆na beta amiloide. 鈥淪in embargo, a煤n no existe un modelo para estudiar la forma no hereditaria de la enfermedad en animales鈥, destac贸 Casta帽o. Por eso, el desaf铆o es desarrollar un modelo animal que permita estudiar de forma controlada el fen贸meno de acumulaci贸n del p茅ptido en sus formas no hereditarias.
Interrogantes y mucho m谩s
A ese escenario se le suma que IDE tiene como funci贸n degradar otras sustancias, como la insulina, que es una hormona clave en el metabolismo y cuya funci贸n defectuosa causa la forma m谩s com煤n de diabetes. 鈥淓s interesante destacar que la diabetes es reconocida en la actualidad como un posible factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer鈥, remarc贸 Casta帽o. Para los cient铆ficos es crucial comprender por qu茅 ocurre en determinados casos esa interacci贸n defectuosa entre ese p茅ptido y la enzima IDE.
鈥淯na de las hip贸tesis podr铆a ser que si la c茅lula produce mucho beta amiloide se generen dos consecuencias: que ese p茅ptido compita con la insulina por la enzima que degrada a ambas, y que adem谩s bloquee a la enzima. Es decir, que adem谩s de existir una competici贸n, habr铆a otro mecanismo m谩s, que es sacar a la enzima fuera de circulaci贸n鈥, se帽al贸 el investigador. En otras palabras, la prote铆na beta amiloide bloquear铆a el ciclo natural de trabajo de la enzima IDE, y al hacerlo, ocupar铆a el lugar donde deber铆a entrar otro p茅ptido para degradarse, como la insulina.
鈥淨ueremos saber por qu茅 ocurre esto, c贸mo es la estructura de la uni贸n de beta amiloide-IDE, d贸nde ocurre en la c茅lula y qu茅 consecuencias tiene para la enzima y el p茅ptido estudiado in-vivo, que es algo que todav铆a no probamos. En una segunda etapa, queremos estudiar si esta enzima puede hacer lo mismo con otros p茅ptidos. En ese caso, podr铆amos estar ante la presencia de un mecanismo general鈥, dijo, y remarc贸 que hace falta mucho por investigar.
Frenar el mal y averiguar sus causas
Si bien a煤n no se conocen las causas de la enfermedad de Alzheimer, ya existen tratamientos experimentales que tienen como meta remover el p茅ptido beta amiloide del cerebro. Se realiza con inyecciones de anticuerpos contra esa prote铆na, para intentar 鈥渓impiar鈥 la zona afectada. Ya se est谩 probando en centros de los Estados Unidos, entre otros pa铆ses, en seres humanos. Pero uno de los problemas es que al no conocer la funci贸n del p茅ptido beta amiloide, el remedio podr铆a tener efectos secundarios desconocidos.
鈥淒escubrir las causas de la enfermedad de Alzheimer puede llevar largos a帽os, y hay mucha urgencia por descubrir algo que detenga o retrase la enfermedad, muy grave a nivel de salud p煤blica鈥, dijo Casta帽o. De todos modos, destac贸 la importancia de investigar los mecanismos bioqu铆micos b谩sicos que desencadenan la 鈥渆nfermedad del olvido鈥. Es decir, conocer las causas y los mecanismos, y de esa manera, poder atacar las consecuencias con m谩s herramientas.
