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La acumulación masiva de una proteína en el cerebro humano es uno de los posibles factores involucrados en la enfermedad de Alzheimer. Investigadores argentinos hallaron evidencias que sugieren un novedoso mecanismo molecular a través del cual esa proteína bloquearía la acción de la enzima encargada de “digerirla�. Por Laura García Oviedo para Agencia CyTA-Instituto Leloir.

Durante tres años, los investigadores realizaron diversos experimentos para estudiar el fenómeno.

El olvido progresivo de palabras, de personas y hasta de las propias vivencias es uno de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, que afecta a millones de personas en el mundo. Las causas de ese mal neurodegenerativo, descripto por primera vez por los investigadores Emil Krapelin y Alois Alzheimer en 1906, todavía es un gran enigma. En la actualidad, una de las principales sospechosas de intervenir en esa enfermedad es una proteína llamada “beta amiloide�.
Esa pequeña proteína – o péptido– se acumula de modo masivo en el cerebro de las personas con Alzheimer. No se conocen las causas de ese fenómeno. Para saber más sobre su rol en la enfermedad, científicos argentinos estudiaron cómo ese péptido interactúa con la enzima denominada IDE (por las siglas de “enzima que degrada insulina�, en inglés).
“Hallamos que la enzima IDE, que en condiciones normales remueve o degrada diferentes proteínas como el péptido beta amiloide, podría ser bloqueado por él�, dijo a la Agencia CyTA el doctor Eduardo Castaño, investigador de la Fundación Instituto Leloir, quien lidera, junto a la doctora Laura Morelli, el equipo científico que realizó el trabajo. Fue publicado en la edición on-line de “The Journal of Biological Chemistry� en mayo pasado.
Experimentos múltiples
La enzima IDE tiene como tarea “cortar� diversas proteínas, para así degradarlas y luego liberarlas. Según las observaciones de los investigadores, en determinados casos, la enzima no logra trabajar de manera correcta. En vez de cumplir su tarea, queda unida a la proteína beta amiloide en regiones específicas, en una relación “uno a uno�. Es decir, una enzima con un péptido en una unión de reconocimiento mutuo que permanece con el paso del tiempo.
“En otras palabras, IDE es una proteasa, una enzima que digiere proteínas, las ‘corta’, y después se saca de encima los pedazos. Pero por alguna razón que desconocemos, puede fallar y contribuir a la acumulación del péptido beta amiloide en el cerebro en las personas con Alzheimer�, ilustró el doctor Castaño, director del Laboratorio de Amiloidosis y Neurodegeneración, investigador del Conicet y docente de la UBA.
Los investigadores hallaron que parte de ese ciclo de interacción entre enzima y péptido ocurre, pero otra parte del ciclo no se produce. “Para dar un ejemplo ilustrativo, de una población de 100 moléculas de enzimas, 70 u 80 de ellas que cumplen con el ciclo normal, mientras que hay un grupo de moléculas que no lo termina o más aún, ni siquiera comienza el proceso de corte. Quedan ‘pegadas’ o ‘trabadas’ con los péptidos, y el ciclo se interrumpe�, dice Castaño.
Durante tres años, los investigadores realizaron diversos experimentos para estudiar el fenómeno. Primero, demostraron que ese ciclo “disfuncional� sucedía en la interacción entre la enzima IDE pura y el péptido beta amiloide en un tubo de ensayo. Además, hallaron rastros de ese fenómeno en muestras de cerebros humanos con Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer ocurre de forma esporádica en la mayoría de los casos en las personas mayores de 70 años. No obstante, menos del cinco por ciento de los casos son hereditarios y afectan a personas que promedian los 40 años.
Los científicos estudian las variantes hereditarias de esa enfermedad, por ejemplo, en ratones que portan un gen humano mutado o anormal que desencadena la acumulación masiva de la proteína beta amiloide. “Sin embargo, aún no existe un modelo para estudiar la forma no hereditaria de la enfermedad en animales�, destacó Castaño. Por eso, el desafío es desarrollar un modelo animal que permita estudiar de forma controlada el fenómeno de acumulación del péptido en sus formas no hereditarias.
Interrogantes y mucho más
A ese escenario se le suma que IDE tiene como función degradar otras sustancias, como la insulina, que es una hormona clave en el metabolismo y cuya función defectuosa causa la forma más común de diabetes. “Es interesante destacar que la diabetes es reconocida en la actualidad como un posible factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer�, remarcó Castaño. Para los científicos es crucial comprender por qué ocurre en determinados casos esa interacción defectuosa entre ese péptido y la enzima IDE.
“Una de las hipótesis podría ser que si la célula produce mucho beta amiloide se generen dos consecuencias: que ese péptido compita con la insulina por la enzima que degrada a ambas, y que además bloquee a la enzima. Es decir, que además de existir una competición, habría otro mecanismo más, que es sacar a la enzima fuera de circulación�, señaló el investigador. En otras palabras, la proteína beta amiloide bloquearía el ciclo natural de trabajo de la enzima IDE, y al hacerlo, ocuparía el lugar donde debería entrar otro péptido para degradarse, como la insulina.
“Queremos saber por qué ocurre esto, cómo es la estructura de la unión de beta amiloide-IDE, dónde ocurre en la célula y qué consecuencias tiene para la enzima y el péptido estudiado in-vivo, que es algo que todavía no probamos. En una segunda etapa, queremos estudiar si esta enzima puede hacer lo mismo con otros péptidos. En ese caso, podríamos estar ante la presencia de un mecanismo general�, dijo, y remarcó que hace falta mucho por investigar.
Frenar el mal y averiguar sus causas
Si bien aún no se conocen las causas de la enfermedad de Alzheimer, ya existen tratamientos experimentales que tienen como meta remover el péptido beta amiloide del cerebro. Se realiza con inyecciones de anticuerpos contra esa proteína, para intentar “limpiar� la zona afectada. Ya se está probando en centros de los Estados Unidos, entre otros países, en seres humanos. Pero uno de los problemas es que al no conocer la función del péptido beta amiloide, el remedio podría tener efectos secundarios desconocidos.
“Descubrir las causas de la enfermedad de Alzheimer puede llevar largos años, y hay mucha urgencia por descubrir algo que detenga o retrase la enfermedad, muy grave a nivel de salud pública�, dijo Castaño. De todos modos, destacó la importancia de investigar los mecanismos bioquímicos básicos que desencadenan la “enfermedad del olvido�. Es decir, conocer las causas y los mecanismos, y de esa manera, poder atacar las consecuencias con más herramientas.

Publicado en: http://www.lanacion.com.ar/edicionimpresa/cienciasalud/nota.asp?nota_id=996098

Investigadores argentinos descubrieron por qué el organismo de la mujer embarazada no rechaza al bebe en gestación. El hallazgo podría tener implicancias para el tratamiento del cáncer.
Si la razón de ser del sistema inmune es destruir toda partícula extraña que encuentre a su paso, ¿cómo se explica que en el cuerpo de la mujer pase por alto al bebe en gestación, que lleva en sus células los genes del padre? Dicho de otro modo: ¿por qué nuestra madre no nos rechaza si tenemos genes de otra persona?

Esta pregunta aparentemente sencilla inquieta a los científicos desde hace más de un siglo. Y aunque habían postulado muchas hipótesis para explicarlo -por ejemplo, que la placenta actuaba como una barrera mecánica que impedía que el sistema inmunológico dañara al bebe-, ninguna pareció concluyente.

Ahora, un equipo de investigadores del Conicet y la Fundación Sales acaba de encontrar una respuesta a ese enigma: una de las hormonas claves del embarazo, la progesterona, estimula la producción de una proteína capaz de inhibir localmente al sistema inmune, la galectina-1.

‘El sistema inmune evolucionó como un complejo mecanismo de defensa capaz de distinguir entre los componentes propios del organismo y aquellos que le son extraños, como bacterias, parásitos y virus. Si yo te trasplanto la piel de tu marido, seguramente la vas a rechazar porque ambos tienen distintos genes -explica el doctor Gabriel Rabinovich, que lideró el trabajo de investigación-. El sistema inmunológico interpreta que el trasplante es algo externo que no tiene que estar ahí. El bebe es un «semitrasplante», porque es mitad de la mamá y mitad del papá; sin embargo, el sistema inmunológico no lo ve como extraño. Es uno de los grandes enigmas de la naturaleza.’

Trabajando con animales de experimentación, el equipo del Instituto de Biología y Medicina Experimental del Conicet y las doctoras Sandra Blois y Petra Arck, de la Universidad Charité, de Berlín, lograron desentrañar un complejo mecanismo de regulación capaz de silenciar durante nueve meses, en el útero materno, el sistema de defensa de la mujer embarazada. El trabajo se publicó en una de las más prestigiosas y rigurosas revistas científicas del mundo, Nature Medicine.

‘Lo que observamos fue una cascada de eventos moleculares -dice Rabinovich-. La progesterona estimula la producción de galectina-1; en su presencia, las células dendríticas, las ‘estrellas’ del sistema inmune, pierden su capacidad de activar linfocitos T [otro de los soldados de nuestro ejército interior] para transformarse en ‘dendríticas tolerogénicas’, que a su vez generarían ‘células T regulatorias’, que producen citoquinas inhibitorias de nuestras defensas.’

Y enseguida agrega: ‘Las ratonas deficientes en el gen de galectina-1 presentan una mayor tasa de abortos que la normal y si se los trata con esta proteína el efecto se revierte’.

Hilvanando ideas

La génesis de la idea que dio lugar a este trabajo apasionante surgió un poco por casualidad hace ya 4 años, junto con la doctora Sandra Blois, que había sido alumna de Rabinovich en la Universidad Nacional de Córdoba.

‘Sandra me propuso embarcarme en este proyecto y fue el motor central de este trabajo.’ También fue fundamental la contribución de Juan Ilarregui, Marta Toscano y Germán Bianco, todos becarios del Conicet y la Fundación Sales.

La galectina-1 es una antigua conocida de Rabinovich y su grupo. En 2004, los científicos descubrieron (en una investigación que se publicó en la revista Cancer Cell) que los tumores utilizan esta proteína para evadir la respuesta inmune. Después encontraron que la galectina-1 tiene la habilidad de matar selectivamente a células T agresivas (Th1 y Th17) que están ‘decoradas’ con azúcares específicos.

En este caso los ratones deficientes en galectina-1 sufren una enfermedad autoinmune e inflamatoria (la esclerosis múltiple) mucho más grave que los ratones normales; esto demuestra la importancia de esta proteína para frenar la respuesta inmunológica potencialmente dañina. Estos resultados se publicaron en la revista Nature Immunology en 2007 firmados también por Marta Toscano y con la contribución de Germán Bianco, Juan Ilarregui y Diego Croci.

Es sorprendente entonces que, de alguna manera, el nuevo hallazgo equipara el crecimiento placentario con el de los tumores: ‘Nuestra idea en este momento es que ambos mecanismos son simétricos -afirma Rabinovich-. Para crecer, la placenta utiliza el mismo mecanismo de privilegio que los tumores, produce galectina 1’.

Entonces los mecanismos de escape de los tumores quizá sean un ‘espejo’ de lo que sucede en procesos fisiológicos como el embarazo.

Mientras en la relación materno-fetal esta proteína cumple una función benéfica que permite llevar el embarazo a término en forma exitosa y protege al embrión en crecimiento, en presencia de un tumor se vuelve perjudicial porque le permite crecer.

‘La respuesta del sistema inmune se adapta con exquisita plasticidad a los retos que se le plantean -subraya el investigador-. Hay momentos en que los héroes pueden transformarse en villanos, y viceversa.’

Según el científico, todos estos hallazgos abren insospechadas posibilidades terapéuticas en el cáncer y en las enfermedades autoinmunes.

‘Por ejemplo, nosotros descubrimos que si les administramos a los animales de laboratorio esta proteína, la tasa de abortos disminuye -cuenta-. Se sabe desde hace un tiempo que las células que causan esclerosis múltiple son las TH1 y TH17, que tienen azúcares para galectina-1. Si esta proteína las toca, puede matarlas por los azucares que tienen. Ahora estamos buscando la mejor forma de diseñar agentes que puedan activar o inhibir estos mecanismos.’

Publicado en: http://www.lanacion.com.ar/cienciasalud/nota.asp?nota_id=983241

Avance de investigadores del Instituto Leloir .Podrían utilizarse para tratar enfermedades como la esclerosis múltiple y para producir mejores vacunas.

Dos estudios de investigadores argentinos iluminan nuevos aspectos de los anticuerpos que podrían ser útiles para la medicina.

Uno de los trabajos halló cómo es posible inhibirlos, lo que podría conducir a terapias para enfermedades como la esclerosis múltiple o el lupus eritematoso, en las que el sistema inmune ataca tejidos del propio organismo. Se publicó en la revista científica The FASEB Journal .

El otro, publicado en The Journal of Molecular Biology, reveló nuevos aspectos de su estructura y función: se centró en el estudio de la evolución de anticuerpos de ratón producidos por su sistema inmune, a medida que reaccionaba a las inyecciones de lisozima, una proteína presente en la clara del huevo que actúa como si fuera un agente infeccioso.

‘Demostramos que los cambios estructurales que se producen en los anticuerpos no sólo se dan para que el anticuerpo se una bien al agente infeccioso, sino también para que esa unión sea estable’, afirma la doctora Ana Cauerhff, directora de esta investigación.

El abecé

En el cuento ‘La Biblioteca de Babel’, Jorge Luis Borges imagina una biblioteca infinita. Textos ilegibles, párrafos incoherentes, innumerables versiones de Don Quijote o de cualquier otro libro conocido o por conocer pueden encontrarse en esa fantástica biblioteca cuyos textos han sido producidos asociando letras al azar en todas las combinaciones posibles.

El sistema inmunológico tiene resonancias borgianas: por medio de un mecanismo único de modificaciones en el ADN de los linfocitos (glóbulos blancos especializados en la defensa de nuestro organismo), se producen millones de anticuerpos distintos, con pequeñas variaciones, listos para reconocer todo tipo de moléculas ajenas, como las que se encuentran en virus o bacterias. Cuando los anticuerpos se unen a ellos, los agentes extraños son reconocidos por otras células del sistema inmune y pueden ser destruidos.

Esta respuesta natural de defensa del cuerpo es estudiada desde hace décadas para poder diseñar anticuerpos específicos con el fin de usarlos en tratamientos médicos o en distintos tipos de diagnóstico. La ventaja que ofrece la ‘fabricación’ de anticuerpos en los laboratorios radica en que así pueden dirigirse de forma rápida y efectiva a blancos específicos.

‘Estos dos son estudios básicos que permitieron saber un poco más acerca del funcionamiento de los anticuerpos. Los resultados que obtuvimos pueden servir para futuras terapias’, comenta el doctor Fernando Goldbaum, director del Laboratorio de Inmunología Estructural y Molecular del Instituto Leloir, donde se hicieron las investigaciones.

El primer trabajo fue realizado en conjunto con un equipo alemán. ‘Demostró por primera vez que es posible inhibir la actividad de enzimas que están en la membrana de los linfocitos T, mediante el empleo de anticuerpos de llama’, afirma Goldbaum.

La inhibición de las enzimas de esos linfocitos puede ser la clave para futuros tratamientos contra enfermedades inmunes, como la esclerosis múltiple o el lupus eritematoso. En estas dolencias, el sistema inmune reacciona contra tejidos sanos a través de la acción de los linfocitos.

‘Estos resultados, que se obtuvieron en modelos de ratón, podrían servir para diseñar futuras terapias en humanos’, subraya Goldbaum.

Minianticuerpos

Al igual que otros investigadores del exterior, el equipo de Goldbaum estudia los anticuerpos de llama porque tienen características especiales.

‘Los camélidos, además de anticuerpos convencionales, poseen otros muy particulares en cuanto a su estructura. De estos últimos se pueden obtener pequeños fragmentos denominados «minianticuerpos», que están siendo utilizados en biotecnología’, explica la becaria Vanina Alzogaray.

Según Alzogaray, debido a su pequeño tamaño, estos minianticuerpos pueden unirse al antígeno y bloquearse con mayor facilidad. Además, son fáciles de obtener y resistentes a condiciones extremas, como, por ejemplo, a altas y bajas temperaturas.

‘Estos conocimientos sobre la generación y caracterización de anticuerpos de llamas pueden abrir muchas posibilidades de usos biotecnológicos’, explica la doctora Mariela Urrutia, que está intentando transferir esta técnica a la empresa Inmunova, un nuevo desarrollo biotecnológico del Instituto Leloir.

Los resultados de la segunda investigación sugieren que el anticuerpo con estabilidad mejorada podría circular más tiempo en el torrente sanguíneo y de esa forma neutralizar al agente infeccioso durante más tiempo.

El becario Juan Pablo Acierno, autor del estudio, explica: ‘Hasta la fecha no se había descrito este efecto combinado que se da entre aumento de la afinidad, es decir, el incremento de la eficiencia con que los anticuerpos reconocen al agente infeccioso y su estabilidad estructural’.

Cauerhff y Acierno coinciden en que los resultados obtenidos tienen una gran potencialidad de aplicación biotecnológica y biomédica. ‘Un desarrollo basado en la mejora de la estabilidad de los anticuerpos podría ser de gran utilidad para generar vacunas y sistemas de diagnóstico’, aseguran.

Dado que los desarrollos biotecnológicos de los países ricos son muy caros, Cauerhff resalta la importancia de realizar ciencia básica en el país. ‘En la Argentina, por razones económicas, resulta difícil acceder a determinados anticuerpos para tratar el cáncer u otras enfermedades. Por este motivo es crucial que desarrollemos biotecnología local: para abaratar los costos de las terapias y que sean accesibles’, explica.

Agencia CyTA-Instituto Leloir