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Alzheimer: Identifican cómo funciona una proteína clave para la sinapsis neuronal

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Alzheimer: Identifican cómo funciona una proteína clave para la sinapsis neuronal

Posted on 12 junio 2022 by hj

Investigadores del CONICET revelaron un nuevo mecanismo de funcionamiento de la proteína que interviene en el proceso de comunicación entre las células del cerebro. Avance sobre enfermedades neurodegenerativas

Diego Masone, en el IHEM, de Mendoza, donde hallaron datos del funcionamiento de una proteína clave para la sinapsis cerebral.

Investigadores de la Universidad Nacional de Cuyo y el CONICET revela un nuevo mecanismo de funcionamiento de la proteína que interviene en el proceso de comunicación entre las células del cerebro.

El estudio se ha realizado en el Instituto de Histología y Embriología de Mendoza (IHEM) en Argentina.

El equipo de Diego Masone, investigador adjunto del CONICET, ha demostrado que la sinaptotagmina-1 funciona en pares y que las dos unidades no se comportan de la misma manera. Una de ellas toma el rol principal (“máster” o director), mientras que la otra participa de manera secundaria (“servant” o servidor). Así, pares de moléculas de sinaptotagmina-1 se “ponen de acuerdo” para facilitar la fusión de las membranas bajo este esquema de master-servant, tal como explica Masone.

Interconexiones

Las neuronas se conectan entre sí formando una enorme red de interconexiones, mediante la función de una clase de estructura conocida como sinapsis. Muchos de los procesos que gobiernan esas conexiones son aún desconocidos. Por ejemplo, las vesículas sinápticas (pequeñas esferas en las membranas de algunas células), deben liberar su contenido solo cuando es preciso, al igual que ocurre con las neuronas. Para que eso suceda, las membranas de las esferas deben fusionarse con la membrana neuronal. Se sabe que la proteína sinaptotagmina-1 es fundamental para ese proceso, pero el mecanismo por el cual ejerce su función todavía no ha sido esclarecido completamente.

“Un trabajo de esta envergadura, en general, requiere colaboraciones internacionales con grupos de investigación con muchos recursos. No fue este el caso, porque hicimos todo en la Argentina”, explicó Masone, quien además de investigador es docente de la Facultad de Ingeniería.

“Las ideas solas no producen resultados. Y si las ideas requieren recursos imposibles, tampoco producen resultados”, advierte Masone. “El tipo de cálculos que requería este trabajo solo era factible en un centro de supercomputación. Como usuarios del Centro de Computación de Alto Desempeño (CCAD) de la Universidad Nacional de Córdoba (UNC), pudimos acceder al tiempo de cálculo en la supercomputadora argentina Serafín, sin la cual nada de esto hubiera sido posible” indicó el especialista a Argentina Investiga.

Masone comparte la autoría del trabajo con Ary Lautaro di Bartolo, ingeniero y becario doctoral del CONICET. Ambos trabajan en el IHEM, instituto de doble dependencia UNCUYO-Conicet con una larga y respetada tradición experimental en mecanismos de exocitosis y fusión de membranas. “Siempre hay nuevas preguntas y modelos matemáticos que podemos desarrollar y que van de la mano con los resultados experimentales de nuestros colegas. Este trabajo es solo la primera parte. Ahora vendrá lo mejor”, aseguró el docente de la UNCUYO.

Clave para enfermedades neurodegenerativas

Si bien existen grupos internacionales excelentes que investigan la sinaptotagmina-1 por métodos experimentales y computacionales, para Masone “el problema de describir el mecanismo de una proteína es muy complicado y es un esfuerzo colaborativo e internacional, como la ciencia misma”.

En ese sentido, el investigador también consideró que el estudio no representa la solución final del mecanismo de funcionamiento de la sinaptotagmina-1, pero es un paso adelante para entender cómo trabaja esta familia de proteínas con aplicaciones directas en medicina, puesto que una mejor descripción de estos mecanismos permitirá pensar en soluciones para el tratamiento de neuropatologías degenerativas como el Mal de Alzheimer.

“Si uno tiene un problema muy complicado que resolver no hay manera de dar con una solución factible si primero no se entiende el mecanismo del problema. Cuando entendamos con claridad, y a nivel molecular, cómo es el proceso completo de la sinapsis neuronal, solo entonces podremos pensar en tratarla con objetivos médicos”, concluyó Masone.

El este estudio se titula “Synaptotagmin-1 C2B domains cooperatively stabilize the fusion stalk via a master-servant mechanism”. Y se ha publicado en la revista académica Chemical Science. (Fuente: Alejandra Adi / Universidad Nacional de Cuyo / Argentina Investiga)

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Identifican genes relacionados con la neurodegeneración?

Posted on 30 diciembre 2008 by hj

Desarrollo de científicos argentinos.
Es el proceso que conduce a enfermedades como el Parkinson y el Alzheimer

Claudia Mazzeo
Para LA NACION

Con el aumento de la expectativa de vida, crecen también los riesgos de padecer enfermedades relacionadas con la muerte progresiva de las neuronas, como el Alzheimer y el Parkinson. Se calcula que 25 millones de personas en todo el mundo padecen enfermedades neurodegenerativas, que afectan tanto la calidad de vida del paciente como la de su grupo familiar. Según las predicciones, el número de afectados se irá duplicando cada veinte años.

A la luz de esas cifras, resulta apremiante la necesidad de contar con estrategias que permitan hacerles frente. Pero para que eso resulte posible, es necesario avanzar en la comprensión de los mecanismos celulares y moleculares básicos que las desencadenan.

En ese camino, un grupo de investigadores argentinos acaba de dar un paso importante, partiendo de la siguiente premisa: si bien es cierto que las enfermedades neurodegenerativas empiezan a manifestarse promediando la adultez (por lo general, a partir de los 60 años), los individuos nacen con las mutaciones genéticas asociadas con dichas patologías.

El grupo que encabeza la doctora María Fernanda Ceriani en el Instituto Leloir se abocó a desarrollar un método que permitiera descubrir cuáles son los genes defectuosos, que desencadenan trastornos cognitivos, motores o sensoriales, entre otras manifestaciones. Los resultados de este trabajo, en el que participaron casi todos los integrantes del laboratorio, se publicaron en la prestigiosa revista científica PloS ONE .

Empleando como modelo la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster , los investigadores generaron una población de 1000 moscas mutantes con la intención de detectar en esa muestra los genes defectuosos.

La Drosophila es un modelo ampliamente utilizado en ciencia básica, y en la última década ha cobrado notoriedad para el estudio de enfermedades neurodegenerativas. Su cerebro, aunque es menos complejo que el de los mamíferos, presenta los elementos esenciales para correlacionar eventos que ocurren dentro de la célula con comportamientos fácilmente medibles, y puesto que las neuronas funcionan en forma semejante a las de los mamíferos, existen buenas posibilidades de corroborar estos descubrimientos en animales evolutivamente superiores.

«Además, el 75% de los genes que se han vinculado con enfermedades humanas tiene su correlato en la mosca. Esto resulta interesante ya que en la Drosophila es posible manipular la expresión genética de manera sencilla y estudiar el rol de los genes en el origen y la evaluación de la enfermedad», dicen los especialistas del Leloir.

Fabricando mutantes
«Para generar las mutaciones, usamos un fragmento de ADN y lo insertamos al azar en el genoma de la Drosophila, para ocasionar la interrupción de un gen en particular», explica la doctora Carolina Rezával, integrante del Laboratorio de Genética del Comportamiento.

¿Cómo hicieron luego para saber si esas mutaciones fabricadas en el laboratorio podían desencadenar, o no, enfermedades neurodegenerativas? Para averiguarlo, evaluaron los cambios en el patrón de actividad diaria de los insectos a lo largo de toda su vida.

Como los síntomas aparecen con la edad, se concentraron, luego, en aquellos mutantes que manifestaron defectos en el comportamiento exclusivamente de viejos.

«Las moscas tienen ciclos diarios de actividad y descanso, que mantienen a lo largo de su vida», explica Ceriani, investigadora del Conicet. Y agrega: «Encontramos alrededor de veinte mutantes interesantes que, cuando jóvenes, mantienen su ritmo de vigilia y descanso normal, pero que se descontrolan al ir envejeciendo, sin saber muy bien cuándo cesar la actividad».

Para validar el método, los investigadores seleccionaron algunas moscas mutantes con el objeto de ir caracterizándolas de manera minuciosa. Hasta ahora, el comportamiento nunca había sido empleado como indicador de neurodegeneración; era necesario, entonces, mediante nuevos experimentos, demostrar que las mutantes que mostraban un comportamiento arrítmico tenían afectado un gen que altera el funcionamiento normal de las neuronas.

«Encontramos afectado un gen, llamado enabled , cuya reducción dio paso a un proceso de formación de vacuolas en zonas específicas del cerebro adulto de la mosca, que terminaron por producir verdaderos agujeros en el tejido neuronal», afirma Ceriani, y prosigue: «Los resultados obtenidos sugieren que este gen sería importante para transportar el material biológico dentro de la neurona, lo que garantiza que ésta funcione adecuadamente».

El trabajo de los investigadores del Leloir fue financiado por la Agencia de Promoción Científica y Técnica y el Howard Hughes Medical Institute.

¿Cuál será el siguiente paso? «En realidad, ya lo estamos dando. Por un lado, queremos comprender mejor cómo hace el gen identificado (enabled) para causar neurodegeneración; asimismo, apuntamos a caracterizar otras moscas para ver qué otros genes involucrados en la neurodegeneración aparecen», concluye la investigadora.

Agencias CyTA-Instituto Leloir

Un hallazgo que abre caminos

Consultado sobre el alcance del hallazgo, el doctor Carlos Dotti, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Lovaina, en Bélgica, destacó: «El trabajo sienta las bases experimentales para identificar nuevas mutaciones que podrían afectar la función de otros grupos de neuronas específicas, y así comenzar a comprender qué tipo de moléculas cumplen un papel fundamental para el correcto desempeño de cada población neuronal». Y agregó: «De este modo, se genera conocimiento básico a la vez que se contribuye al desarrollo de drogas que eviten que tales moléculas decaigan durante el envejecimiento».

http://www.lanacion.com.ar/nota.asp?nota_id=1085082

 

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Científicos argentinos consiguen clave sobre enfermedad de Alzheimer?

Posted on 19 junio 2008 by hj

Publicado en: http://www.tucumanhoy.com/VerNotaCompleta.py?IDNOTA=7985

La acumulación masiva de una proteína en el cerebro humano es uno de los posibles factores involucrados en la enfermedad de Alzheimer. Investigadores argentinos hallaron evidencias que sugieren un novedoso mecanismo molecular a través del cual esa proteína bloquearía la acción de la enzima encargada de “digerirla”. Por Laura García Oviedo para Agencia CyTA-Instituto Leloir.

Durante tres años, los investigadores realizaron diversos experimentos para estudiar el fenómeno.

El olvido progresivo de palabras, de personas y hasta de las propias vivencias es uno de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, que afecta a millones de personas en el mundo. Las causas de ese mal neurodegenerativo, descripto por primera vez por los investigadores Emil Krapelin y Alois Alzheimer en 1906, todavía es un gran enigma. En la actualidad, una de las principales sospechosas de intervenir en esa enfermedad es una proteína llamada “beta amiloide”.
Esa pequeña proteína – o péptido– se acumula de modo masivo en el cerebro de las personas con Alzheimer. No se conocen las causas de ese fenómeno. Para saber más sobre su rol en la enfermedad, científicos argentinos estudiaron cómo ese péptido interactúa con la enzima denominada IDE (por las siglas de “enzima que degrada insulina”, en inglés).
“Hallamos que la enzima IDE, que en condiciones normales remueve o degrada diferentes proteínas como el péptido beta amiloide, podría ser bloqueado por él”, dijo a la Agencia CyTA el doctor Eduardo Castaño, investigador de la Fundación Instituto Leloir, quien lidera, junto a la doctora Laura Morelli, el equipo científico que realizó el trabajo. Fue publicado en la edición on-line de “The Journal of Biological Chemistry” en mayo pasado.
Experimentos múltiples
La enzima IDE tiene como tarea “cortar” diversas proteínas, para así degradarlas y luego liberarlas. Según las observaciones de los investigadores, en determinados casos, la enzima no logra trabajar de manera correcta. En vez de cumplir su tarea, queda unida a la proteína beta amiloide en regiones específicas, en una relación “uno a uno”. Es decir, una enzima con un péptido en una unión de reconocimiento mutuo que permanece con el paso del tiempo.
“En otras palabras, IDE es una proteasa, una enzima que digiere proteínas, las ‘corta’, y después se saca de encima los pedazos. Pero por alguna razón que desconocemos, puede fallar y contribuir a la acumulación del péptido beta amiloide en el cerebro en las personas con Alzheimer”, ilustró el doctor Castaño, director del Laboratorio de Amiloidosis y Neurodegeneración, investigador del Conicet y docente de la UBA.
Los investigadores hallaron que parte de ese ciclo de interacción entre enzima y péptido ocurre, pero otra parte del ciclo no se produce. “Para dar un ejemplo ilustrativo, de una población de 100 moléculas de enzimas, 70 u 80 de ellas que cumplen con el ciclo normal, mientras que hay un grupo de moléculas que no lo termina o más aún, ni siquiera comienza el proceso de corte. Quedan ‘pegadas’ o ‘trabadas’ con los péptidos, y el ciclo se interrumpe”, dice Castaño.
Durante tres años, los investigadores realizaron diversos experimentos para estudiar el fenómeno. Primero, demostraron que ese ciclo “disfuncional” sucedía en la interacción entre la enzima IDE pura y el péptido beta amiloide en un tubo de ensayo. Además, hallaron rastros de ese fenómeno en muestras de cerebros humanos con Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer ocurre de forma esporádica en la mayoría de los casos en las personas mayores de 70 años. No obstante, menos del cinco por ciento de los casos son hereditarios y afectan a personas que promedian los 40 años.
Los científicos estudian las variantes hereditarias de esa enfermedad, por ejemplo, en ratones que portan un gen humano mutado o anormal que desencadena la acumulación masiva de la proteína beta amiloide. “Sin embargo, aún no existe un modelo para estudiar la forma no hereditaria de la enfermedad en animales”, destacó Castaño. Por eso, el desafío es desarrollar un modelo animal que permita estudiar de forma controlada el fenómeno de acumulación del péptido en sus formas no hereditarias.
Interrogantes y mucho más
A ese escenario se le suma que IDE tiene como función degradar otras sustancias, como la insulina, que es una hormona clave en el metabolismo y cuya función defectuosa causa la forma más común de diabetes. “Es interesante destacar que la diabetes es reconocida en la actualidad como un posible factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer”, remarcó Castaño. Para los científicos es crucial comprender por qué ocurre en determinados casos esa interacción defectuosa entre ese péptido y la enzima IDE.
“Una de las hipótesis podría ser que si la célula produce mucho beta amiloide se generen dos consecuencias: que ese péptido compita con la insulina por la enzima que degrada a ambas, y que además bloquee a la enzima. Es decir, que además de existir una competición, habría otro mecanismo más, que es sacar a la enzima fuera de circulación”, señaló el investigador. En otras palabras, la proteína beta amiloide bloquearía el ciclo natural de trabajo de la enzima IDE, y al hacerlo, ocuparía el lugar donde debería entrar otro péptido para degradarse, como la insulina.
“Queremos saber por qué ocurre esto, cómo es la estructura de la unión de beta amiloide-IDE, dónde ocurre en la célula y qué consecuencias tiene para la enzima y el péptido estudiado in-vivo, que es algo que todavía no probamos. En una segunda etapa, queremos estudiar si esta enzima puede hacer lo mismo con otros péptidos. En ese caso, podríamos estar ante la presencia de un mecanismo general”, dijo, y remarcó que hace falta mucho por investigar.
Frenar el mal y averiguar sus causas
Si bien aún no se conocen las causas de la enfermedad de Alzheimer, ya existen tratamientos experimentales que tienen como meta remover el péptido beta amiloide del cerebro. Se realiza con inyecciones de anticuerpos contra esa proteína, para intentar “limpiar” la zona afectada. Ya se está probando en centros de los Estados Unidos, entre otros países, en seres humanos. Pero uno de los problemas es que al no conocer la función del péptido beta amiloide, el remedio podría tener efectos secundarios desconocidos.
“Descubrir las causas de la enfermedad de Alzheimer puede llevar largos años, y hay mucha urgencia por descubrir algo que detenga o retrase la enfermedad, muy grave a nivel de salud pública”, dijo Castaño. De todos modos, destacó la importancia de investigar los mecanismos bioquímicos básicos que desencadenan la “enfermedad del olvido”. Es decir, conocer las causas y los mecanismos, y de esa manera, poder atacar las consecuencias con más herramientas.

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