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06032018

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Científicos platenses lograron desactivar el crecimiento de tumores de hipófisis

Posted on 06 marzo 2018 by hj

Virólogos moleculares de la Facultad de Ciencias Exactas de la UNLP y neuroendocrinólogos de la Facultad de Medicina de la UBA, desactivaron la capacidad de crecimiento de tumores de hipófisis utilizando virus de insectos que no se replican en células de mamíferos.

por Blanco Negro

Los investigadores desactivaron la capacidad de crecimiento de tumores de hipófisis al bloquear una proteína que se expresa en niveles altos en células tumorales y las protege de la muerte celular programada (apoptosis).

Con ese objetivo diseñaron y construyeron vectores virales que utilizaron como vehículos para la introducción de ácidos nucleicos capaces de bloquear la expresión de la proteína en cuestión, conocida como “humanina” (en humanos, y “ratina”, la versión que se encuentra en ratas).

La colaboración entre el equipo de neuroendocrinología dirigido por Adriana Seilicovich (INBIOMED, UBA-CONICET) y el laboratorio de virología molecular dirigido por Víctor Romanowski (IBBM, UNLP-CONICET) se inició a partir de una charla de café entre dos jóvenes amigos que se encontraban finalizando sus tesis doctorales en sendos laboratorios.

Florencia Gottardo (UBA) y Matías Pidre (UNLP) habían compartido sus estudios de grado en la Universidad Nacional de Quilmes y, además de compartir alegrías y preocupaciones personales, intercambiaban noticias sobre sus investigaciones.

Discutiendo sobre cómo atacar a las células tumorales que estudiaba Florencia en el INBIOMED y que proliferaban con la ayuda de la humanina/ratina, Matías le propuso aprovechar la capacidad de los baculovirus, que había aprendido a manipular en el IBBM.

Los baculovirus son virus de insectos que no se replican en células de mamíferos, pero conservan la capacidad de ingresar eficientemente en diferentes tipos celulares. Diseñaron un gen artificial que actuaría como una “bala mágica” dirigida únicamente a la humanina/ratina y lo introdujeron en el genoma del virus de manera que fuera el único gen que se exprese al ingresar en células de mamíferos.

Al introducir el gen vehiculizado por el baculovirus (transducción), una RNA polimerasa de las células tumorales dirige la síntesis de un RNA (shRNA, RNA pequeño con estructura de horquilla) que bloquea la expresión únicamente de la humanina/ratina al reconocer en forma específica su mRNA (RNA mensajero).

Este fenómeno se conoce como “silenciamiento postranscripcional de genes” y es una estrategia eficiente que permite disminuir notablemente (hasta anular) la expresión de genes seleccionados.

Este estudio, que puede aprovecharse como base para una estrategia de terapia génica antitumoral, fue refljada por la publicación periódica Apoptosis.

Fuente: Info Blanco Sobre Negro

http://infoblancosobrenegro.com/noticias/19815-cientificos-platenses-lograron-desactivar-el-crecimiento-de-tumores-de-hipofisis

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15marzo1

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Científicos Argentinos descubren cómo una proteína regula el crecimiento de determinados tipos de tumores

Posted on 13 marzo 2015 by hj

A futuro este avance permitiría desarrollar terapias localizadas

15marzo

Juan José Bonfiglio, Eduardo Arzt y Lucas Tedesco en el laboratorio. Foto: gentileza investigadores.

15marzo1
Descubren cómo una proteína regula el crecimiento de determinados tipos de tumores.

En 2007 el grupo coordinado por Eduardo Arzt, investigador superior del CONICET y Profesor Titular de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA, identificó por primera vez al gen que codifica para la proteína RSUME y descubrieron que uno de los roles de esta molécula es modificar proteínas para darles nuevas funciones, como por ejemplo la capacidad de mediar la respuesta de la célula a factores externos como la falta de oxígeno, entre otros.

Arzt actualmente dirige el Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, CONICET- Instituto Partner de la Sociedad Max Planck) y junto con su equipo estudia hace años cómo RSUME modula la actividad de la proteína codificada en el gen VHL, asociado al síndrome de von Hippel-Lindau (VHL), una enfermedad caracterizada por la aparición de tumores altamente vascularizados en diferentes órganos como el riñón, cerebelo y glándulas suprarrenales.

Un nuevo trabajo, publicado en la prestigiosa revista Oncogene, demostró cómo RSUME interviene, a través de VHL, en la adaptación de las células tumorales y su proliferación.

“RSUME actúa en diferentes procesos”, explica Arzt, “y uno de ellos es el que regula la respuesta de la célula a la falta de oxígeno – hipoxia -, algo que ocurre frecuentemente en tumores”. A medida que estas células proliferan necesitan más nutrientes y oxígeno, que llegan a través de la sangre. Sin embargo la velocidad normal de formación de nuevos vasos no alcanza para suplir la demanda del tumor, que termina rodeado de nichos de hipoxia. Sin embargo, los pacientes con VHL presenta tumores altamente vascularizados, es decir sus células tienen activado este mecanismo de adaptación.

Entonces una de las preguntas que se hizo el equipo fue ‘¿cómo sobreviven las células tumorales en esos ambientes con bajas concentraciones de oxígeno?’. La respuesta llegó a partir del análisis de muestras de pacientes con síndrome de von Hippel-Lindau y de la mano de RSUME y VHL.

Era conocido que las moléculas que regulan la respuesta de la célula a la disminución de los niveles de oxígeno son los Factores de Transcripción Inducibles por Hipoxia (HIFs). Ellos activan la producción de proteínas cuya función es favorecer la adaptación de la célula a los ambientes con baja presión de oxígeno. Sin los HIFs, este proceso no es posible. “Se sabía que la señal para que se degrade HIF es a través del ‘etiquetado’ con una pequeña molécula llamada ubiquitina”, explica Arzt. El último paso de este proceso está regulado, en el caso de HIF, por VHL, esa misma molécula cuyo gen está mutado en los pacientes con síndrome de von Hippel Lindau.

Los resultados del trabajo muestran que RSUME inhibe a VHL y por lo tanto evita la degradación de HIF, lo que permite a las células adaptarse más rápidamente a la falta de oxígeno y, a los tumores, eventualmente proliferar.

Un paso más allá

Para el equipo esta investigación tiene dos componentes fundamentales: por una parte describe el mecanismo de acción de RSUME/VHL a nivel molecular, pero además muestra cómo las células con mutaciones en VHL necesitan de RSUME para proliferar.

Los pacientes con esta enfermedad se caracterizan por presentar usualmente hemangioblastomas, que son tumores del sistema nervioso central; feocromocitomas, que aparecen en las glándulas suprarrenales; y carcinoma renal, entre otros.

“Cuando analizamos los patrones de expresión de RSUME descubrimos que los tejidos con niveles más altos son justamente aquellos afectados en el síndrome de von Hippel Lindau: glándula suprarrenal, cerebelo y riñón”, recapitula Lucas Tedesco, becario doctoral del CONICET en el IBioBA, y uno de los autores de la investigación.

Eso llevó a la formulación de la hipótesis de que, si ya se sabía que RSUME afectaba a HIF, y que su patrón de expresión era similar al del síndrome de von Hippel-Lindau, entonces era muy probable que en realidad RSUME actuara sobre VHL para regular HIF y promoviera así la adaptación de las células tumorales y su proliferación.

Para comprobarlo implantaron células tumorales VHL en dos grupos de ratones: uno que expresaba RSUME y otro que no. “Vimos que aquellos ratones en los cuales estaba presente RSUME desarrollaban un número mayor de tumores característicos del síndrome de VHL, mientras que aquellos sin RSUME tenían tumores más chicos y menos vascularizados”, dice Tedesco. Además, notaron que en este último grupo la proliferación de células malignizadas se reducía en aproximadamente un 50 por ciento.

A pesar de los resultados prometedores, los científicos advierten que todavía faltan más estudios para desarrollar una terapia basada en estos conocimientos. “Cualquier tratamiento que incluya RSUME debería ser pensado para aplicación muy local y selectiva, porque esta molécula está presente en varios tejidos”, agrega Juan José Bonfiglio, doctor en Biología y también autor del trabajo.

En próximas investigaciones los investigadores buscarán seguir caracterizando los efectos de RSUME en VHL y otras proteínas. Finalmente, agrega Arzt, “para nosotros uno de los aspectos más motivantes de esta investigación es que entre el 60 y 70 por ciento del trabajo ‘de mesada’ se hizo en el IBioBA, lo cual hace realidad el funcionamiento de este emprendimiento”.

Fuente: CONICET

http://www.dicyt.com/noticias/descubren-como-una-proteina-regula-el-crecimiento-de-determinados-tipos-de-tumores

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Próstata:Cientificos Argentinos limitan el crecimiento de tumores?

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Próstata:Cientificos Argentinos limitan el crecimiento de tumores?

Posted on 09 septiembre 2009 by hj

En ratones / Trabajo de investigadores argentinos . La presencia, en grandes cantidades, de una enzima antiinflamatoria evita la proliferación y la migración de células cancerígenas

Susana Gallardo
Para LA NACION

Una enzima que protege a las células de la acumulación de compuestos dañinos, como los radicales libres, y es la encargada de regular el equilibrio interno del organismo (homeostasis) puede limitar el crecimiento de tumores de próstata. Se trata de la hemooxigenasa 1, que había sido hallada en algunos tumores, pero cuyo rol en el desarrollo del cáncer no estaba claro.

«Hace algunos años habíamos observado hemooxigenasa 1 en el núcleo de las células de tumores de próstata extraídos de pacientes», comenta la doctora Elba Vázquez, investigadora del Conicet en el Departamento de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA (FCEN) y coautora del trabajo que acaba de publicarse en Molecular Cancer Research .

«Esta presencia de la enzima en el núcleo sugería que podría estar cumpliendo alguna otra función regulatoria en el nivel de los genes», destaca Vázquez. A partir de ese hallazgo, Geraldine Gueron, becaria del Conicet, empezó a trabajar con líneas celulares de tumores humanos; algunas de ellas sensibles a andrógenos (como ocurre en las primeras etapas de la enfermedad) y otras provenientes de tumores que ya no eran sensibles a los andrógenos y tenían mayor agresividad.

Las investigadoras observaron que las líneas tumorales más agresivas tenían niveles más bajos de hemooxigenasa 1. Es decir que la menor presencia de la enzima se asociaba con una mayor capacidad de las células para proliferar -hacer metástasis-.

«El paso siguiente fue modificar el nivel de esa proteína a través de fármacos», relata Gueron. Así, vieron que cuando aumentaba la hemooxigenasa 1 bajaban la proliferación celular, la migración y la invasión de las células tumorales.

Para descartar que este efecto se debiera a la acción de los fármacos, modificaron genéticamente las células para que fabricaran altas cantidades de la enzima sin necesidad de inducir el fenómeno. «Lo que vimos fue que al tiempo que la enzima aumentaba disminuían los procesos invasivos. Y si la silenciábamos, aumentaba la proliferación», recalca Gueron.

Luego, las investigadoras quisieron ver qué sucedía en los genes. A través de un experimento pudieron observar que cuando aumentaba la hemooxigenasa 1 se reprimían genes específicos vinculados con procesos beneficiosos para el tumor, como la inflamación y el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos.

«Lo más interesante fue que estaba reprimido el gen para fabricar una enzima, la metaloproteinasa 9, que es empleada por las células tumorales para degradar el tejido que las rodea», destaca Vázquez.

Las investigadoras observaron este fenómeno en ambos grupos de células tumorales, en las sensibles y en las no sensibles a los andrógenos.

Finalmente, realizaron el experimento in vivo. «Inyectamos en ratones inmunosuprimidos células de tumor de próstata humanas. Veinte días más tarde vimos que los tumores con la hemooxigenasa 1 aumentada eran mucho más pequeños que los que la tenían disminuida», dice Gueron.

«Uno de los efectos del aumento de la hemooxigenasa 1 es reprimir los genes asociados con dos procesos que favorecen el desarrollo y la progresión del tumor: la inflamación y la angiogénesis, o formación de nuevos vasos sanguíneos», señala Vázquez.

Si bien las investigadoras están entusiasmadas con estos resultados, consideran todavía lejana una posible aplicación terapéutica. «Ahora, estamos haciendo un seguimiento de los pacientes que tienen alto nivel de hemooxigenasa 1 en sus células, porque queremos ver cómo responden a las terapias y si ello influye en la progresión o en la remisión de la enfermedad», comenta Vázquez.

Centro de Divulgación Científica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, UBA.

Los personajes

ELBA VAZQUEZ
Investigadora del Conicet

  • Laboratorio : Departamento de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas de la UBA

 

  • Tema de investigación : Función de la hemooxigenasa 1 en el cáncer de próstata

GERLADINE GUERON
Becaria del Conicet

  • Tema de investigación : líneas celulares de tumores humanos de la misma patología
http://www.lanacion.com.ar/nota.asp?nota_id=1171574

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