Una investigadora argentina estudi贸 los efectos de la cotinina, uno de los alcaloides del tabaco y metabolito de la nicotina – Los estudios experimentales en ratas mostraron que en el largo plazo la cotinina produce da帽os metab贸licos y vasculares significativos
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Debido a su duraci贸n en la sangre, la cotinina es un indicador de cesaci贸n del h谩bito de fumar 鈥 En el mismo trabajo de tesis puso a punto un m茅todo para aislar cotinina el cual permite cuantificar este compuesto tanto en sangre como en orina –
Desde siempre se ha responsabilizado a la nicotina de gran parte de los da帽os que provoca el tabaco sobre la salud. Pero, los conocimientos actuales permiten postular que esa villan铆a no le pertenece en car谩cter de exclusividad. Otras sustancias presentes en el tabaco podr铆an tambi茅n ser las malas de esta pel铆cula. De all铆 que se podr铆a sugerir al poeta popular espa帽ol Joaqu铆n Ram贸n Mart铆nez Sabina (m谩s conocido como Joaqu铆n Sabina, a secas) que, entre las sustancias que consum铆a en exceso y a las que hace referencia prolijamente en la canci贸n que precede el texto de esta nota, incluya tambi茅n a la cotinina.
El tabaco, originario de Am茅rica, pertenece a la especie bot谩nica Nicotiana tabacum. Para los pueblos americanos precolombinas fumar tabaco era una costumbre religiosa, medicinal y ceremonial. Los efectos estimulantes adjudicados se deb铆an a su principal alcaloide: la nicotina. Sin embargo, aunque es 茅ste el alcaloide predominante, en dependencia de las formas de tratamiento industrial y las modalidades de uso del tabaco, en su humo de combusti贸n puede encontrarse una frondosa mir铆ada de sustancias. La nicotina lleva ese nombre por quien fuera el embajador de Francia en Portugal, Jean Nicot (Ver Recuadro 1).
El modo de uso habitual, como es fumar cigarrillos, cigarros o pipa, favorece la introducci贸n en el organismo, principalmente sobre las v铆as respiratorias, de otras sustancias responsables de los efectos t贸xicos, irritantes y cancer铆genos, adem谩s de la nicotina. Tan as铆 es que m谩s de 4.000 productos t贸xicos fueron aislados de la hoja de tabaco, como alquitr谩n, benzopireno, mon贸xido de carbono, nitrosaminas cancer铆genas, elementos met谩licos y radiactivos, por solo mencionar algunos, adem谩s como ya fue dicho, de la nicotina (Ver Recuadro 2).
鈥淟a nicotina, a trav茅s de una de sus v铆as metab贸licas, se transforma en cotinina. Este metabolito es m谩s duradero en la sangre que aquella, motivo por el cual decidimos estudiarlo鈥, explica la doctora Adriana H. Sassone, bioqu铆mica, docente de la C谩tedra de Toxicolog铆a y Qu铆mica Legal de la Facultad de Farmacia y Bioqu铆mica de la UBA. La tesis doctoral de Sassone est谩 referida a la investigaci贸n experimental en ratas de los efectos bioqu铆micos, histopatol贸gicos y ultraestructurales que provoca este compuesto, adem谩s de la puesta a punto de la metodolog铆a para determinar cotinina en la sangre.
鈥淐omo ya se dijo, la cotinina es un metabolito de la nicotina; pero no se produce la v铆a metab贸lica inversa, es decir que la cotinina no se transforma en nicotina鈥, aclara la investigadora.
La nicotina, luego de ser absorbida permanece en sangre entre 1 陆 a 2 horas. Se metaboliza, principalmente en el h铆gado, para transformarse en un 70-80% a cotinina. Finalmente es eliminada por el ri帽贸n. La cotinina tiene una vida media m谩s prolongada, de unas 30 horas, y por esto es fuertemente sospechada de ser la responsable de algunos efectos que hasta ahora eran atribuidos exclusivamente a la nicotina鈥, contin煤a Sassone.
篓El m茅todo que utilizamos fue adaptado en nuestra c谩tedra de la Facultad 篓, explica la investigadora. La t茅cnica empleada se denomina por sus siglas en ingl茅s HPLC (high performance liquid chromatography, o cromatograf铆a l铆quida de alta resoluci贸n, en espa帽ol) y permite, previa extracci贸n y purificaci贸n, aislar la sustancia (Ver Recuadro 3). Para la realizaci贸n de la tesis doctoral, tambi茅n fueron efectuados estudios con ratas Sprague Dawley con el fin de analizar los efectos que exhibe la cotinina en el largo plazo y compararlos con los que produce la nicotina.
Los resultados obtenidos son concluyentes sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, pues produce hiperglucemia; lo que convierte al h谩bito de fumar en un importante factor de riesgo para el desarrollo de diabetes tipo II. Tambi茅n, en muestras de tejido de los roedores se observ贸 que desarrollaban un fen贸meno inflamatorio en los vasos sangu铆neos, denominado vasculitis.
鈥淓l cambio histopatol贸gico b谩sico encontrado en ratas tratadas cr贸nicamente con dosis elevadas de cotinina es la vasculitis de arteriolas y capilares en diversos tejidos. Este cambio no ha sido observado en las ratas tratadas con nicotina en el mismo per铆odo. Estos resultados son consistentes con la vasculitis observada en fumadores, por lo que se sugiere la participaci贸n de la cotinina en las alteraciones vasculares inducidas por el tabaquismo. Adem谩s, las observaciones coinciden con la vasculitis hallada en fumadores y en sujetos que utilizaron parches de nicotina鈥, se帽ala Sassone en las conclusiones de su tesis doctoral.
Para concluir, 鈥渓a cotinina participar铆a tanto en la hiperglucemia inducida por el tabaquismo como en las alteraciones vasculares observadas en fumadores鈥, contin煤a la investigadora. 鈥淟a cotinina, adem谩s, puede ser considerada un interesante biomarcador de utilidad en orina y sangre para efectuar controles en pacientes que se encuentren en tratamiento de cesaci贸n tab谩quica鈥.
鈥淓ste conocimiento implica un adelanto al poder establecer el papel que desempe帽a uno de los principales metabolitos de la nicotina en las alteraciones que se le atribuyen a 茅sta 煤ltima y plantea la necesidad de ampliar la investigaci贸n en experiencias futuras como, por ejemplo, la posible acci贸n de la cotinina sobre la fertilidad鈥, finaliza Sassone .
Recuadro 1
Breve historia del tabaco
El humo de las hojas de tabaco se inhalan en Am茅rica desde hace m谩s de 2000 a帽os. Se hizo conocido para los europeos con la llegada en 1492 de los conquistadores a los territorios de los arahuacos, en las Antillas. Hay registros de que varias etnias americanas lo utilizaban. Los mayas, por ejemplo, lo empleaban con fines religiosos y pol铆ticos, as铆 como medicinales ya que le atribu铆an propiedades sanativas contra el asma, la fiebre, las mordeduras de algunos animales, problemas digestivos y enfermedades de la piel. Empleaban el tabaco en grandes celebraciones, para sellar alianzas b茅licas o suscribir acuerdos de paz. Por su parte, los aztecas, que llamaban al tabaco yetl, lo usaban como sustancia medicinal, narc贸tica y embriagante.
Tambi茅n existen datos que lo empleaban las comunidades originarias que habitaban los territorios de la actual Venezuela. Registros hist贸ricos se帽alan que para mediados del siglo XVI, la comunidad ixoqui, de Canad谩, fumaba tabaco. Para 1558, el cosm贸grafo franc茅s Andr茅 Thevet refer铆a que en el actual territorio de la Rep煤blica Federativa de Brasil se designaba al tabaco con el nombre de pet煤n.
Ya para 1510 hab铆an sido llevadas a Espa帽a las primeras semillas de tabaco. Y a fines del siglo XVI su uso se hab铆a extendido a casi todos los rincones del mundo, dado que los marinos europeos lo hab铆an llevado a los pa铆ses orientales, al 脕frica, etc茅tera.
El consumo de tabaco en Europa adquiri贸 aceptaci贸n social gracias al embajador franc茅s en Portugal, Jean Nicot de Villemain (1530-1600). Fue 茅l quien hizo acceder a este producto a la reina Catalina de M茅dici, dado que sufr铆a de frecuentes migra帽as. Catalina, esposa de Enrique II, lo consum铆a en forma de 鈥渞ap茅鈥, polvo de tabaco que se inhala nasalmente. As铆 se populariz贸 en las cortes y la nobleza, ya que 鈥渟upuestamente鈥 hab铆a curado a la reina de sus dolencias.
En honor a Nicot, el naturalista sueco Carlos Linneo propuso en 1753 adjudicarle el nombre gen茅rico de Nicotiana. De all铆, entonces, que la planta productora de tabaco se denomine Nicotiana tabacum.
(Informaci贸n tomada de Rubio Monteverde, H. y Rubio Maga帽a, A. 鈥淏reves comentarios sobre la historia del tabaco y el tabaquismo鈥, Rev Inst Nal Enf Res Mex, Vol. 19, n煤mero 4, 2006)
Recuadro 2
Principales componentes qu铆micos del humo del tabaco
Las sustancias qu铆micas contenidas en las hojas de tabaco son las precursoras de las m谩s de 4.000 sustancias que aparecer谩n en el humo de combusti贸n. (鈥)
Algunos de los componentes identificados en la fase gaseosa son: CO, CO2, acetona, acetonitrilo, acetileno, NH3, dimetilnitrosamina, HCN, metano, propano, piridina, metil clorhidrato, metil furano, NOx, nitrosopirrolidina, propionaldehido, 2-butano, 3-vinilpiridina, etc.
De la fase de part铆culas se han aislado: nicotina, anilina, benzopireno, hidracina, naftalina, metil naftalina, metil quinolinas, NNK, fenol, pireno, quinolona, tolueno, 鈥渂rea鈥, 2-naftilamina, 4- aminobifenilo, etc.
(Informaci贸n tomada de Mart铆n Ruiz, A., Rodr铆guez G贸mez, I., Rubio, C., Revert, C. y Hardisson, A. 鈥 Efectos t贸xicos del tabaco鈥, Rev Toxicol, (2004) 21:64-71)
Recuadro 3
Determinaci贸n de cotinina por HPLC (high performance liquid chromatography)
Etapas
Acondicionamiento de las columnas de extracci贸n en fase s贸lida (fase reversa- C18).
Siembra de muestra: 1 ml de plasma u orina+1 ml de hidr贸xido de sodio (NaOH) al 2%.
Lavado.
Secado.
Eluci贸n con diclorometano.
Evaporaci贸n.
Resuspensi贸n en 1 ml de fase m贸vil.
El desarrollo del m茅todo de determinaci贸n de cotinina fue publicado en:
L贸pez CM, Sassone AH, Rodriguez Girault ME, Lenzken CS, Villaamil Lepori EC, Roses OE. 芦Quantification of cotinine in plasma and urine by HPLC禄, Journal of Liquid Chromatography and Related Technologies, 2004; 27 (15): 2371-2379
TEXTO COMPLEMENTARIO
(Destinado a publicaciones especializadas o semiespecializadas)
CONCLUSIONES DE LA TESIS
La cotinina permanece en el plasma de los fumadores durante tiempos prolongados. Diversos autores han descripto que en el fumador su concentraci贸n aumenta gradualmente a medida que transcurre el d铆a hasta alcanzar un m谩ximo al finalizar la jornada y persiste durante la noche. Esto se deber铆a a que la cotinina es eliminada primariamente por una ruta no renal y sufre una extensa reabsorci贸n glomerular
De los resultados obtenidos se postula que:
– el incremento de glucemia provocado por el tratamiento a largo plazo con cotinina podr铆a deberse a un est铆mulo de la glucog茅nesis hep谩tica, liberaci贸n de adrenalina y/o noradrenalina y el incremento consecuente de la movilizaci贸n de reservas energ茅ticas del tejido adiposo y m煤sculo aumentando la producci贸n de glucosa.
– la hiperglucemia inducida por la administraci贸n de cotinina ser铆a la responsable de producir los da帽os sobre las c茅lulas endoteliales con la consecuente alteraci贸n de la homeostasis de la pared vascular.
Los resultados surgidos de los estudios con ratas Sprague Dawley adultas para desarrollar un m茅todo de cuantificaci贸n de cotinina en plasma, estudiar la toxicocin茅tica y los efectos de la administraci贸n a largo plazo (120 d铆as) de cotinina y nicotina que recibieron ambos compuestos permiten concluir que:
– El m茅todo de HPLC desarrollado es preciso, espec铆fico, consistente y confiable
– El modelo experimental utilizado result贸 efectivo para poner de manifiesto, por primera vez, en ratas Sprague Dawley el s铆ndrome de retirada de la nicotina y de la cotinina a altas dosis despu茅s de 120 d铆as de tratamiento.
– Por primera vez se comunica que los niveles basales de glucosa plasm谩tica aumentaron en un 100% y un 75% en los grupos tratados con cotinina a diferentes dosis, y en un 34% en el grupo tratado con nicotina luego de los 120 d铆as de tratamiento. En consecuencia, la cotinina podr铆a ser la responsable del aumento de los niveles de glucemia observado en fumadores, los que son dosis dependientes.
– La cotinina estimular铆a la m茅dula adrenal
– El modelo experimental aqu铆 desarrollado es adecuado para estudiar las alteraciones vasculares.
– El cambio histopatol贸gico b谩sico encontrado en ratas tratadas cr贸nicamente con dosis elevadas de cotinina es la vasculitis de arteriolas y capilares en diversos tejidos. Este cambio no ha sido observado en las ratas tratadas con nicotina en el mismo per铆odo.
– Los resultados experimentales son consistentes con la vasculitis observada en fumadores, por lo que se sugiere la participaci贸n de la cotinina en las alteraciones vasculares inducidas por el tabaquismo. Estos resultados son consistentes con la vasculitis observada en fumadores y en sujetos que utilizaron parches de nicotina.
Consecuentemente, se sugiere la participaci贸n de la cotinina tanto en la hiperglucemia inducida por el tabaquismo como en las alteraciones vasculares observadas en fumadores.
(Fragmentos tomados de Sassone, Adriana H., 鈥淓studio de las alteraciones bioqu铆micas, histopatol贸gicas y ultraestructurales producidas por la administraci贸n oral a largo plazo de cotinina en ratas. Comparaci贸n con nicotina鈥. Tesis doctoral. C谩tedra de Toxicolog铆a y Qu铆mica Legal. Facultad de Farmacia y Bioqu铆mica. Universidad de Buenos Aires, 2009)
* Luis Vasta es m茅dico. Actualmente cursa el segundo a帽o de la Carrera Bianual de Especializaci贸n en Periodismo M茅dico, especialidad dictada por la Sociedad Argentina de Periodismo M茅dico (SAPEM), dependiente de la Asociaci贸n M茅dica Argentina (AMA). Colabora con el Centro de Divulgaci贸n Cient铆fica de la Facultad de Farmacia y Bioqu铆mica de la Universidad de Buenos Aires (CDC-FFyB).
* La edici贸n textual fue realizada por Amalia Beatriz Dellamea del CDC-FFyB.- UNIVERSIDAD DE BUENOS AIRES
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQU脥MICA – CENTRO DE DIVULGACI脫N CIENT脥FICA
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TomaMateyAvivate agradece a Amalia por habernos contactado y por haber enviado tan gentilmente la nota para su publicaci贸n y difusion entre nuestros lectores .
